Die erblich bedingten fiebrigen Erkrankungen des Shar-Pei und deren Zusammenhang mit Hautproblemen

wichtige Information Science
Mia Olsson Molekulärbiolog, PhD student
Åke Hedhammar LEG veterinarian, VMD, Professor

Ein großer Teil aller Shar-Pei leidet unter periodisch auftretenden Entzündungen und Fieber. Nach vielen Jahren intensiver Forschung und mit großer Unterstützung durch Shar-Pei Kenner wurde entdeckt, dass eine Mutation der Erbanlagen hinter diesen Erkrankungssymptomen steckt. Diese Mutation ist bei keiner anderen Rasse bekannt und nun wurde auch klar, warum so viele Tiere von dieser Erkrankung betroffen sind: Es ist die gleiche Mutation, die für die dicke und dadurch auch sehr bekannte Haut des Shar-Pei sorgt, welche diese Rasse von allen anderen Hunderassen unterscheidet.

Der Chinesische Shar-Pei ist eine der ältesten Hunderassen der Welt. Man nimmt an, dass seine Geschichte bis in die Han Dynastie zurück reicht, welche vor mehr als 2000 Jahren regierte. Sehr viel später – zum Beginn der kommunistischen Ära in China – wurde die Haltung dieser und anderer Rassen sehr hoch besteuert , so dass der Shar-Pei fast vollständig von der Bildfläche verschwand.

Einige wenige Shar-Pei wurden in den späten 1960er Jahren in die Vereinigten Staaten exportiert und auch beinahe augenblicklich populär. Aus dieser kleinen Gruppe – und damit auch aus diesem sehr begrenzten Genpool den diese Tiere representierten – erreichte die Rasse innerhalb von 40 Jahren in den Vereinigten Staaten und Europa eine Poulation von gut 100.000 Shar-Pei. Die Shar-Pei kamen zwar schon in die westliche Hemisphäre mit ihrer charakteristischen faltigen Haut, aber sein gesamtes Aussehen wurde in einem sehr selektiven Züchtungsprozess noch verstärkt. Nur in China (und vielleicht noch bei wenigen Tieren, die direkt aus China in den westlichen Kulturkreis gebracht wurden) ist noch der traditionelle Shar-Pei zu finden, der nicht durch so ein extremes Erscheinungsbild auf sich aufmerksam macht.


Die verschiedenen Shar-Pei Typen
Das phenotypische Spektrum des chinesischen Shar-Pei
Als Folge der starken Selektion des Genotyps mit besonders faltiger Haut in der westlichen Welt, finden wir hier auch am häufigsten den meatmouth Typ (A-C). Der traditionelle Typ des Shar-Pei (D) ist die uralte Version und ist nach wie vor in China weit verbreitet. Die charakteristische Haut ist das Ergebnis einer Abscheidung von Mucin, hauptsächlich Hyaluronsäure (HA), in der oberen Dermis der Haut. Die Absonderungen sammeln sich in bestimmten Bereichen der Shar-Pei Haut und oft als “Socken” rund um die Sprunggelenke (E). Der meatmouth Shar-Pei (A-C) ist prädisponiert für ein Rasse-spezifische periodisches Fieber-Syndrom genannt Familiäres Shar Pei Fieber (FSF).

Die unverwechselbaren Falten

Der Grund für die Einzigartigkeit des Shar-Pei – seine verdickte Haut – ist die sog. „gefaltete“ Hyaluronsäure (HA) und eine übersteigerte Produktion des „weißen Moleküls“ (I). Diese Eigenschaft ist dem beim Menschen vorkommende Hyaluron-Syndrom (4) sehr ähnlich. Im Körper selbst hat HA eine Vielzahl von Funktionen. So dient es zum Beispiel als „Ausgleichsmasse“ zwischen einzelnen Zellen und auch als Hauptkomponente der Hautmuzine. Zusätzlich zur Einlagerung von HA in der Lederhaut bilden manche Shar-Pei vaskuläres Hyaluron, welches kleine Blasen an den Stellen bildet, wo es durch die Hautschichten durchgedrungen ist und so über die Haut ausgeschieden wird. (Siehe Abbildungen A und B).

Diese Bläschen platzen sehr leicht, zum Beispiel wenn der Hund sich kratzt, und die betroffenen Hautstellen entzünden sich dann sehr schnell. Der Grund dafür ist, dass sich das HA in der Haut bereits zersetzt hat und diese Abbauprodukte dem Immunsystem eine Beschädigung des Zellgewebes signalisieren (6). Dieses setzt umgehend eine Abwehrreaktion in Form einer Entzündung in Gang. Ein Shar-Pei benötigt eine sorgfältige Pflege um die Verbreitung von Hefen und Bakterien zu verhindern, welche die empfindliche Haut zusätzlich irritieren könnten. Regelmäßiges Baden und tägliches Abreiben der Hunde mit einem angefeuchteten Handtuch sind deshalb unerlässlich.

Die für den Shar-Pei so charakteristischen Falten sind vor allem in der Welpenphase sehr ausgeprägt, doch im Laufe der Entwicklung wächst der Shar-Pei in seine Haut hinein. Übrig bleiben die typischen Falten im Nacken, an der Stirn und am Rutenansatz. Es gibt zahlreiche Debatten darüber, inwiefern sich diese Falten der Haut auf die Hunde an sich und im speziellen die Welpen auswirken, da diese das Risiko ein Entropium zu entwickeln steigern. Viele Shar-Pei Welpen sind davon betroffen, so dass bei ihnen als Vorsorgemaßnahme das Vernähen von Hautfalten im Stirnbereich (das sogenannte „Augen tacken“) praktiziert wird. Ziel dieser Prozedur ist es durch die Haut hervorgerufene Augenschäden zu verhindern. In einem vorangegangen Artikel wird ein Projekt beschrieben, das sich zum Ziel gesetzt hat bei dieser Rasse Verbesserungen in den Bereichen der Haut- und Augengesundheit zu erreichen.

Die Anreicherung von HA ist wahrscheinlich auch der Grund für Komplikationen im Laufe des Wachstums. Darunter fällt vermutlich auch das “tight lip syndrom (gespannte Lippe)” – das zu einer Fehlstellung der Zähne (meißt Rückbiss) führt oder auch chronische Augenprobleme. Auch ist darauf zu achten, dass die Engstellen in den Ohren beim Shar-Pei regelmäßig gereinigt werden, da sich an in diesem Bereich Entzündungen sehr schnell ausbreiten können.

Spontane Fieberattacken

Die größten Probleme bereiten bei Shar-Pei plötzlich auftretende Fieberschübe. Da dieses Problem nur in beim Shar-Pei auftritt, wird diese Erkrankung auch als „Shar-Pei Fieber“ bezeichnet. Diese Fieberschübe und die meist zusätzlich auftretenden Entzündungen deuten auf das Vorhandensein von Fehlfunktionen des Immunsystems hin. Ihre Ursache sind im Regelfall angeborene Autoimmunerkrankungen, auf die sich Fieber und Entzündungen zurückführen lassen. Ein ähnliches Krankheitsbild tritt auch beim Menschen auf – dort allerdings nur sehr selten – und wird als „periodisches Fieber“ bezeichnet (6).

Das typische Krankheitsbild eines Hundes, der am Shar-Pei Fieber leidet, sind 12 bis 72 Stunden dauernden Fieberschübe, welche einen Anstieg der Körpertemperatur auf 39,4 bis 41,7 °C zur Folge haben. Dabei tritt bei der Mehrzahl der Fälle auch eine Entzündung der Sprunggelenke auf. Spätere Rückfälle treten plötzlich und ohne weitere Infekte oder augenscheinliche Immunreaktionen auf. Sie verschwinden ebenso schnell – die Entzündung ist dann steril . Auch wenn die beschriebenen Rückfälle nur unregelmäßig wiederkehren, sollten sie als Anzeichen / Symptome für die Autoimmunerkrankung angesehen werden .

Wiederkehrende Fieberattacken sind zwar die häufigsten Anzeichen für die Erkrankung, bei manchen Hunden treten allerdings nur Muskelschmerzen und eine generelle Antriebslosigkeit auf. Nach ein paar Tagen sind die Hunde dann wieder augenscheinlich gesund und munter und zeigen auch keine Symptome des Shar-Pei Fiebers zwischen den einzelnen Schüben. Vereinzelt sind schon Shar-Pei während solch einer Fieberattacke verstorben, aber in der Regel ist das Fieber kontrollierbar. Im Laufe der Zeit bekommen die meisten Besitzer ein Gefühl dafür, wenn ein Rückfall unmittelbar bevorsteht. Dieser sollte dann so früh wie möglich mit Fieber senkenden Medikamenten bekämpft werden, damit er nicht lebensbedrohlich wird. Die vom Immunsystem verursachte Entzündung sorgt außerdem für eine gesteigerte Produktion des „acute phase proteins “ (APPs), die dann zu Amyloid-Einlagerungen in den Organen führt. Das führt bei vielen Shar-Pei zu einer Amyloidose in den Nieren, was letztendlich irgendwann mit Nierenversagen endet. Dieses tragische Ende läßt die Schlussfolgerung zu, dass die vom Immunsystem fälschlicherweise hervorgerufenen Fieberschübe das größte Gesundheitsproblem dieser der Rasse Shar-Pei darstellen.


verschiedene Hautprobleme beim Shar-Pei
Vaskuläres Hyaluron beim Shar-Pei (A und B), und Knie Affektion wie sie oft bei einem Fieber Rückfall zu sehen ist ( C )

Die einzigartigen Erbanlagen des Shar-Pei

Mit Hilfe von Untersuchungen der Erbanlagen der Rasse Shar-Pei sollten die Veränderungen des Erbguts identifiziert werden, die für das Fieber und das charakteristische Aussehen der Hunde verantwortlich sind. Da nicht alle Tiere an den Fieberattacken leiden, kann davon ausgegangen werden, dass es in der DNA Bereiche gibt, die sich zwischen gesunden und erkrankten Tieren deutlich voneinander unterscheiden und sich die mutierten Gensequenzen, welche die Erkrankung hervorrufen, identifizieren lassen. Durch einen Vergleich der Gensequenzen wurde deutlich, dass sich bei gesunden und erkrankten Tieren das Erbgut des 13. Chromosomenpaars voneinander unterscheidet. Die umgekehrte Strategie wurde verwendet bei der Suche nach der Mutation, die die Einlagerung von Hyaluronan hervorruft, da dieses Gen bei allen Shar-Pei vorhanden sein muss.

In dem diesem Bericht zugrunde liegenden Forschungsprojekt wurden nicht nur die Gene von Shar-Pei untereinander verglichen, sondern auch mit denen von 100 Hunden aus 24 anderen Rassen. Ziel war es herauszufinden, wo das Erbgut des Shar-Pei einzigartig ist. Wiederum waren die Abweichungen am 13. Chromosom am stärksten, wo lange Gensequenzen beim Shar-Pei eindeutig von allen anderen Rassen abwichen.

Merkwürdig ist, das Sequenzen wie diese, mit einer geringen genetische Variabilität, die Gene für die (züchterische) Selektion enthalten. In verschiedenen Rassen representieren diese Anzeichen den künstlichen Einfluß des Menschen auf die Rasse durch die Selektion gnetischer Merkmale. Der Auslöser für die fiebrigen Erkrankungen überschneidet diese Region und das Zentrum dieses Zwillingssignals ist das HAS2 Gen, das als eines von drei Genen die für die Kodierung von Enzymen für die Hyaluronproduktion verantwortlich ist.

Behandlungshinweise für Shar-Pei, die unter Fieber leiden, welches durch Fehlfunktionen des Immunsystems hervorgerufen wird

Hunde, die Symptome des Shar-Pei Fiebers zeigen, sind schwierig zu behandeln. Grund dafür sind das hypersensitive Immunsystem, dass die Temperaturspitzen steuert und wie an früherer Stelle beschrieben die Zersetzung des Hyalurons. Auch Infektionen, Stress sowie die Unterdrückung der Entzündungsreaktion können die Ursache sein. Nichtsdestotrotz sollten die Hundehalter bei fiebrigen Erkrankungen alle denkbaren Gründe in Erwägung ziehen – auch dann, wenn der starke Verdacht besteht, dass es sich um einen Rückfall durch die Autoimmunerkrankung handelt.

Ein Shar Pei, bei dem regelmäßig Fieber und Entzündungen auftreten, sollte mehr oder weniger permanent mit Colchicine behandelt werden. Dieser Wirkstoff wirkt entzündungshemmend und verringert die Aktivität der neutrophilen Granulozyten. Die einzelnen Krankheitsvorfälle können die Medikamente zwar nicht vollständig verhindert, aber die Schwere der Erkrankung wird ebenso verringert wie die Häufigkeit der einzelnen Vorfälle. Möglicherweise lässt sich auf diesem Wege auch das Risko des durch Amyliodose hervorgerufenen Nierenversagens verringern. Die empfohlene Dosierung dieses Wirkstoffes liegt zwischen 0,025 und 0,03 mg/kg Körpergewicht bei einer Verabreichung von 2x täglich. Es ist aber auch bekannt, dass Tiere unter Umständen diese Dosierung nicht vertragen, was zu Darmproblemen führt. In solch einem Fall kann die verabreichte Dosierung verringert werden. Um Komplikationen zu vermeiden, ist es sinnvoll anfangs die Hälfte der empfohlenen Dosierung zu verabreichen und diese dann langsam zu steigern. Es muss weiterhin unbedingt berücksichtigt werden, dass Colchicine und Cykosporin nicht verschrieben werden sollten, wenn durch diese Wirkstoffe das Risiko einer Myelosuppression, dem Aussetzen der normalen Blutbildung im Knochenmark, besteht.

Einzigartige Mutationen

Nachdem die Mutation das 13. Chromosomenpaares als Quelle für das Aussehen des Shar-Pei erkannt wurde, konnten die Gensequenzen dieses Chromosomenpaares mit Hilfe des JLP-Verfahrens genauer untersucht werden. Dabei konnte die Mutation bei allen Shar-Pei am Anfang des HAS2-Genes nachgewiesen werden – dies war aber bei keiner anderen der untersuchten Hunderassen der Fall. Bei der Mutation selbst handelt es sich um eine mehrfache Wiederholung von kurzen Abschnitten der Gensequenz. Wie oft sich solch eine Sequenz wiederholt, variiert von Tier zu Tier. Bei einzelnen Tieren konnten bis zu 15 Wiederholungen festgestellt werden. Im Allgemeinen ist solch eine Gensequenz als „Start/Stop“-Schalter für körpereigene Prozesse wie die Produktion von Proteinen und Enzymen zu verstehen. Wenn sich also eine für die Produktion eines Proteins als Schlüssel fungierende Sequenz 15 mal wiederholt, dann wird auch entsprechend viel Protein erzeugt.

Die Untersuchungen zeigten außerdem, dass die Aktivität von HAS2 mit der Anzahl der Wiederholungen korrespondiert. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Wiederholungen jeweils nach dem „Stop“-Befehl in die Gensequenz eingebaut werden. Die erhöhte Genaktivität sorgt für eine erhöhte Bildung von Proteinen, die die Shar-Pei in ihre Hautverdickungen bzw. Falten einlagern. Nachdem in das Forschungsprojekt noch die klinischen Befunde der teilnehmenden Tiere eingeflossen sind, wurde deutlich, dass die Anzahl der Wiederholungen in der verantwortlichen Gensequenz in direktem Zusammenhang mit dem Risiko eines Auftretens von Symptomen des Shar-Pei Fiebers steht. Aus diesem Umstand konnten die Forscher die Schlussfolgerung ziehen, dass die Mutation, die für die gesteigerte HA-Bildung und Einlagerung in die Haut verantwortlich ist, auch auf grundlegende Reaktionen des Immunsystems Einfluss nimmt. Eine einleuchtende Erklärung dafür, warum es so schwierig ist, einen Shar-Pei mit dieser Erkrankung des Immunsystems zu behandeln.

Hyaluron und Entzündungen

Nach der Auswertung der Forschungsergebnisse wurde klar, dass alles mit dem Hyaluron und seinen verschiedenen Einflüssen auf das Immunsystem zusammenhängt. Diese hängen im Wesentlichen von der Größe der Moleküle und dem damit in Zusammenhang stehenden Molekulargewicht ab. Es kann daher geschlussfolgert werden, dass sich kleine Moleküle anders auf den Entzündungsprozess auswirken als große. Wie bereits an andere Stelle beschrieben, aktivieren kleine HA-Fragmente das Immunsystem und sind daher als Warnsignal lebenswichtig. Im Gegensatz dazu helfen große Fragmente der Haut sich zu regenerieren, Entzündungen abklingen zu lassen und dem Immunsystem zu signalisieren, dass der Organismus in Ordnung ist. Das Hyaluron wird im Körper ständig zersetzt und wieder neu gebildet – das Verhältnis von kurz- und langkettigen HA-Fragmenten sorgt somit dafür, wie die Reaktion des Immunsystems ausfällt.

Die enorme Hyaluronproduktion bei Shar-Pei stört also vermutlich dieses Gleichgewicht. Das Ergebnis sind ungewöhnlich hohe Mengen an HA und eine verschobene Größenverteilung der HA-Fragmente, die vom Immunsystem als Warnsignal fehlinterpretiert werden. Das Züchtungsziel, durch gesteigerte HA-Einlagerung eine stärkere Akzentuierung des typischen Aussehens zu erreichen, hat also versehentlich dazu geführt, die Rasse anfällig für Entzündungen zu machen, die vom fehlgeleiteten Immunsystem verursacht werden.

Die vorliegende Studie wäre niemals möglich gewesen ohne die Mithilfe von Besitzern und Züchtern, deren ureigenstes Ziel es ist, diese Hunderasse vom Shar-Pei Fieber zu befreien. Die Forscher arbeiten in einem Nachfolgevorhaben an der Entwicklung eines Gentests. Dieser soll es ermöglichen, näherungsweise das Risiko für das Auftreten der Autoimmunerkrankung beschreiben zu können. Dafür werden auch hunderte klinischer Befunde von Shar-Pei ausgewertet, die in den USA und in Europa zur Verfügung gestellt wurden. Die gewonnenen Informationen sollen dann mit den bereits für einzelne Hunde erstellten Erbgutanalysen – speziell der Anzahl der Wiederholungen der für die HAS2-Produktion verantwortlichen Gensequenzen – abgeglichen werden.

Der Test soll schließlich zuverlässig bei einer hohen Anzahl von Wiederholungen ein gesteigertes (bzw. bei einer geringen Anzahl von Wiederholungen ein geringes) Risiko für die Autoimmunerkrankung ausweisen können. Die Forscher hoffen für die Zukunft, dass die Züchter diesen Test dann nutzen, um das Erbgut von Tieren mit einer geringen Anzahl von Wiederholungen der Gensequenz weiterzugeben und somit wieder für eine moderatere Faltenbildung zu sorgen, was hoffentlich das Shar-Pei Fieber als ernsthafte Erkrankung langsam ins Abseits drängt.

Zusammenfassung

Das Shar-Pei Fieber hängt genetisch mit den Allelen für die faltige Haut zusammen.
Hunde der Rasse Shar-Pei besitzen zwei einzigartige Eigenschaften: Zum einen zeichnen sie sich durch die Allele in den Erbanlagen aus, die für die Bildung der faltigen Haut verantwortlich sind. Zum anderen sorgen die gleichen Allele bei einer veränderten Gensequenz auch für die Entstehung des „familiären Shar-Pei Fiebers“ (FSF). Der faltige Phenotyp ist das Ergebnis einer gesteigerten Hyaluron (HA)-Einlagerung in die Haut und wurde immer für eine Weiterzüchtung bevorzugt. HA ist ein Molekül, das entzündungsfördernde Effekte hat und durch seine Struktur, die identisch zur Oberfläche von pathogenen Keimen ist, ein „Alarmsignal“ für das Immunsystem erzeugt. Das FSF zeichnet sich durch unvorhersehbare Phasen von Fieber und/oder Entzündungen aus – es ähnelt damit verschiedenen Autoimmunerkrankungen beim Menschen. Der Bericht beschreibt die Herkunft von HA und wie die beiden eingangs genannten Eigenschaften/Wirkungen zusammenhängen. Beide können auf die gleiche genetische Ursache zurückgeführt werden. Dafür verantwortlich ist eine Mutation der Erbanlagen, im speziellen um das Gen, welches für die HA-Bildung verantwortlich ist – das sog. HAS2. Die Forscher haben Beweise, dass das HA, was für die typische Faltenbildung bei dieser Rasse verantwortlich ist, und dass die Veranlagung zu fiebrigen Erkrankungen und Entzündungen miteinander in Verbindung stehen. Weitere auf diesem Gebiet durchgeführte Untersuchungen haben aufgedeckt, wie stark das unnatürliche Herauszüchten eines bestimmten Phenotyps nicht nur gewünschte Körpermerkmale beeinflusst sondern auch die Gesundheit von Haustieren.

Autoren der originalen Veröffentlichung:
MIA OLSSON,.
Molekylärbiolog, doktorand, institution for medical beokemi and mikrobiologi, Uppsala Unerversity, BMC, BOX 582, 751 23 Uppsala.
ÅKE HEDHAMMAR
Leg veterinary, VMD, Professor, Institution for clinic vetenskaper, small animals, SLU, Box 7052, 750 07 Uppsala.

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