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SPAID – Shar Pei Autoinflammatory Disorder

wichtige Information Der folgende Artikel stammt im Original von Dr. Jeff Vidt. Es werden die Forschungsergebnisse von Mia Olsen zusammen gefasst wiedergegeben.

SPAID ist ein Begriff der die klinischen Anzeichen aufgrund von systemischen und persistenten Entzündungen beim Shar Pei beschreibt. Alle Anzeichen bei SPAID weisen von ihrer Art auf Entzündungsreaktionen hin und stehen in Zusammenhang mit erhöhten Hyaluronan-Konzentrationen. Dies ist ein Molekül, das als „Gefahrensignal“ (ein sog. DAMP – Damage-associated molecular pattern molecules) im Körper wirkt und die Antwort des Körpers auf die Entzündungsreaktion auslöst. SPAID ähnelt der menschlichen Entzündungskrankheit (engl. AID, autoinflammatory disease), die ebenfalls multiple Anzeichen einer Entzündung aufweist. Viele Shar Pei, die an SPAID leiden, können durch die Gabe von IL-1(beta)-Hemmern Linderung erfahren. Dies weist darauf hin, dass die Entzündung durch Cytokine hervorgerufen wird und die Antwort des Immunsystems dadurch fehlerhaft ausfällt. SPAID steht definitiv in Zusammenhang mit erhöhten Konzentrationen von Hyaluronan mit geringer Molekülgröße (LMW-HA, low molecular weight hyaluronan), was für diese Rasse typisch erscheint, da die Züchtung sehr selektiv hin auf eine immer stärkere Ausprägung des faltigen Phänotyps konzentriert wurde.

Die Krankheit wird hervorgerufen durch einen genetischen Defekt im körpereigenen Immunsystem, der durch eine Mutation in einer bestimmenden Sequenz des Gens HA2S auf dem 13. Chromosomenpaar ausgelöst wird. Dabei treten zwei Variationen auf – die sog. „traditionelle“ und die sog. „meatmouth“ Mutation. Die Mutation ist eine Veränderung der Gensequenz bei Duplizierung der einzelnen DNA-Stränge, bei dem es zu „Kopierfehlern“ bei der Vervollständigung des DNA-Stranges (sog. „Copy Number Variation“, CNV) kommt. Diese Mutation ist letztendlich für die erhöhten Hyaluronan-Konzentrationen beim Shar Pei verantwortlich. Die Mutation scheint ebenfalls Auswirkungen für die Regulierung der Produktion des Gens „Hyaluronan Synthese 2“ (HAS2) zu haben, was seinerseits die Produktion des Hyaluronans selbst steuert. Es scheint, als sei das HAS2-Überangebot verantwortlich für die verstärkte Hyaluronan-Produktion und als Resultat dessen auch für die AID beim Hund. Die Menge HA ist bekanntlich verantwortlich für den „faltigen“ Phänotyp, den nur der Shar Pei aufweist. Eine höhere Anzahl von „Kopierfehlern“ steht damit außerdem auch im Zusammenhang mit dem Risiko für immer wieder auftretende Fieberattacken sowie wiederkehrende chronische Ohrenentzündungen, Schwellungen des Sprunggelenks/Arthitis, vesikuläre Hyaluronsis (HCH), krankhafte Entzündungen der Eingeweide und Amyloidose. Diese Erkrankungen treffen aber vornehmlich nur auf die „meatmouth duplication“ zu und treten bei der „traditional duplication“ nicht auf.

LMW-HA ruft Entzündungen über drei spezifische Wirkmechanismen hervor:

Es bindet sich an TLR2 oder TLR4, die dann NFƙβ aktivieren. Dies führt letztendlich zu einem Anstieg der Konzentration an IL-1β Es bindet sich an CD44, was dann durch NLRP3 bemerkt wird und zur Aktivierung von inflammasome führt. Das führt zur Umwandlung von pro-IL-1β zu IL-1β. Das IL-1β ist das hauptsächliche cytokine in SPAID. LMW-HA wird vom Immunsystem als Molekülstruktur, von der gefährliche Wirkungen ausgehen können(danger-associated molecular pattern; DAMP), wahrgenommen.

Die Entzündungsreaktion wird nun als SPAID bezeichnet und manifestiert sich an einer Anzahl von klinischen Sympthomen, wie zum Beispiel:

das Familiale Shar Pei Fieber (FSF) Amyloidose – aufgrund einer Modifikation an der DNA-Sequenz des Chromosoms Nr. 14 Arthritis periodisch auftretende Mittelohrentzündung erblich bedingte Haut-Hyaluranose (Hereditary Cutaneous Hyaluranosis – HCH) – früher bekannt als “kutane Muzinose”

Chromosome 13: -> Hier müsste jetzt ein Diagramm oder eine DNA-Sequenz stehen. Ohne die ist mir nicht verständlich, was die Daten aussagen sollen… :(

27 Mb duplication determines breed type and dermatitis 23.5 Mb duplication determines fever, arthritis and amyloidosis The gene duplication region is located 350 Kb upstream from HAS2.

Fußnote: erhöhte LMW-HA Werte sind ein wichtiger Risikofaktor für SPAID

Andere Zusammenhänge mit SPAID?

Empfänglichkeit für agressive Mastzellen-Erkrankung allergische Hautentzündungen Zellulitis Streptococcal Toxic Shock Syndrome/Necrotizing Fasciitis – toxisches Schock Syndrom durch Streptokokken / eine akute Erkrankung, bei der Entzündung der Faszien der Muskeln oder anderer Organe zu einer schnellen Zerstörung des darüberliegenden Gewebes führen. Lymphangitis, Lymphödem, Lymphangiektasie Vaskulitis, Entzündung eines oder mehrerer Blutgefäße. Swollen Hock Syndrome (SHS) / geschwollene Sprunggelenke mit und ohne Fieber Inflammatory Bowel Disease (IBD) / Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Hyaluron spielt eine Doppelrolle in der Entzündungsreaktion. Kurzkettiges HA, also solches mit einem niedrigen Molekülgewicht, kann als – deutsche Übersetzung – (danger associated molecular pattern, DAMP) agieren und aktiviert die Entzündungsreaktion und über zwei Wege die Freisetzung von entzündungsfördernden Interleukinen (pro-ILs). Auf dem einen Weg wirkt HA auf Prüfrezeptoren (?) (TLR2 und TLR4), die das Gen NF-ƙβ aktivieren um unreifes pro-ILs zu produzieren. Auf dem anderen Weg bindet HA bei Zellen an den Rezeptor CD-44, worauf eine Furchung der Hyaluronidase ausgelöst wird, bei HYAL2 an der Membran und HYAL1 im Lysosome. Das sorgt für die Herstellung der HA-Oligosaccharide, die die Bildung des Entzündungskomplexes auslösen. Beide Routen müssen aktiviert sein, damit Cytokin durch die Zelle freigesetzt werden kann.

Das charakteristische Eigenschaft von vielen AIDs ist die fehlregulierte Ausscheidung des Entzündungs-Cytokin interleukin-1β (IL-1β). Das HAS2 dient als Stellwiderstand während der Entzündung. Die pathologischen Ergebnisse und klinischen Anzeichen der AID resultieren aus der Fehlregulierung der angeborenen Immunreaktions. Bei Shar Pei scheint es, dass die HAS2 Über-Expression die verstärkte Produktion von Hyaloronan lenkt und im Umkehrschluss den AID-Status des Hundes bestimmt.

Es ist gelungen die Position des Gendefekts, der bei dieser Rasse auftritt, zu bestimmen und ebenfalls ist es möglich die beiden Phänotypen von SPAID zu unterscheiden. Es treten bei der Analyse der Gensequenzen am Chromosom Nr. 13 zwei verschiedene Peaks auf, der eine etwa bei 22-23 Mb und der andere im Bereich 27-29 Mb. Vervielfältigung den Gensequenzen in diesem Bereich, der sich oberhalb vom Bereich befindet, der für HAS2 verantwortlich ist, führt zu einer Überproduktion von HA, was wiederum Auswirkungen auf den Phänotyp und die Veranlagung für AID auswirkt.

Innerhalb des Umfeldes dieser Erbinformationen der einzelnen Ausprägungen der Rasse sind zwei weitere Gene maßgeblich an der Kollagenproduktion und -erkennung beteiligt. Ebenso befinden sich in den davor kommenden/darauf folgenden Gensequenzen auch Gene, die für die Reaktion des Immunsystems und die Funktion der Nieren maßgeblich sind. Das kann für die unterschiedlichen Krankheitsbilder des FSF ebenfalls ein maßgeblicher Faktor sein.

Bei der Analyse der Gensequenzen trat am Chromosom 14 ein Signal auf, dass für einen Zusammenhang mit Amyloidose verantwortlich gesehen wird. Die langwierige und zyklische Produktion von HA kann zu einem chronischen Stand der Entzündungen führen und in der akuten Phase des Fieberschubs zu einer Reaktion der Immunsystems führen, bei der ein bis zu 1000-facher Anstieg des Leber-serums Amyloid A (hepatic serum amyloid A, SAA) festgestellt wird. SAA is ein Schlüssel zur Regelung der körpereigenen Immunantwort. Es kann als Folge auf die Entzündung die beiden Signale bereitstellen, die für die Freisetzung von Interleukinen notwendig sind. SAA aktiviert den NF-ƙβ Pfad indem es sich – vergleichbar zu HA – direkt mit dem TLR4 verbindet. Trotzdem wird die Entzündung durch die Bindung an den Zellrezeptor P2X ausgelöst.

HA und SAA agieren also als DAMPs und lösen somit die Entzündung aus. Die jedem Tier eigene genetische Veranlagung für DAMP bzw. die Stressreaktion (auf?) PAMP mag ebenfalls einen direkten Einfluss auf die Anfälligkeit für Amyloidose haben. HA and SAA are acting as Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs) to trigger formation of the inflammasome. An individual’s genetic predisposition to DAMP/PAMP stress response may directly impact their susceptibility to amyloidosis.

Olsson M, Tintle L, Kierczak M, et al.(2013 “Thorough Investigation of a Canine Autoinflammatory Disease (AID) Confirms One Main Risk Locus and Suggest a Modifier Locus for Amyloidosis”, PLoS Genet. 8(10):e75242. Olsson M, Meadows JR, Truvè, Rosengren Pielberg G, Puppo F, et al.(2011), “A novel unstable duplication upstream of HAS2 predisposes to a breed-defining skin phenotype and a periodic fever syndrome in Chinese Shar Pei dogs”. PLoS Genet. 7(3):e1001332.

Jeff Vidt, DVM
10/20/13